視頻 | 藥物性肝損傷評估軟件DILIsym在新藥研發中的應用

首先介紹了藥物性肝損傷評價軟件DILIsym開發的歷史和背景，DILIsym軟件的應用流程，包括已經發表的部分案例、可以輸出的臨床生物標志物、建模時需要整合的數據、預測的準確性，在藥物研發各個階段的應用；還匯總了采用DILIsym建模提交給FDA等法規機構的33個項目。

接著講解了3個應用案例，第一個案例中的Emvododstat在高劑量給藥時，臨床上出現了藥物性肝損傷，申辦方想了解在低劑量時，是否會出現藥物性肝損傷，本案例通過DILIsym軟件評估不同劑量Emvododstat的暴露水平和肝臟安全性，預測結果表明達到最大藥效（低劑量）時未出現ALT升高，臨床試驗的肝臟安全性研究結果與該模擬一致，驗證了DILIsym的預測。第2個案例中Bioheavn公司想在開展臨床試驗前，評估候選藥物Verdiperstat是否有藥物性肝損傷，通過整合體外相關機制參數、PBPK模型預測了Verdiperstat不同劑量下ALT和膽紅素的升高情況，預測結果與臨床3期的實測數據一致。第3個案例重點在對候選藥物進行優先排序，艾爾建公司的Ubrogepant與Telcagepant（臨床上有DILI）和MK-3207（臨床上有DILI）化學結構上很相似，申報方想考察Ubrogepant在臨床上是否有DILI， DILIsym的模擬結果表明該候選藥物無藥物性肝損傷的風險并將模擬結果提供給了FDA，FDA批準了該藥物，且藥品說明書中無藥物肝損傷的警告；此外Bioheavn公司也開展了Rimegepant和Zavegepant兩個CGRP抑制劑的DILI評估，模擬結果表明這兩個候選藥物無肝毒性，后來輝瑞公司以110億美元的價格從Bioheavn公司收購了CGRP項目線。

首先介紹當前模型預測藥物性肝毒性簡介，包括：基于定量構效關系模型的方法、基于毒理基因組學模型方法、基于生理藥動學模型方法。接著講解了該研究團隊做的3個案例。案例一：基于代謝轉運通路和PBPK模型研究丙基硫氧嘧啶和甲巰咪唑所致肝損傷，該案例首先建立了丙基硫氧嘧啶和甲巰咪唑的PBPK模型用于預測肝臟組織濃度，并將體外測定的氧化應激、線粒體呼吸作用損傷、膽汁酸轉運體機制整合到DILIsym軟件中，模擬了的丙基硫氧嘧啶和甲巰咪唑所致肝損傷。案例二：基于PBPK模型預測雷公藤成分的肝毒性，該案例根據體外細胞試驗的EC10結合PBPK預測了雷公藤各成分的口服安全劑量，同時還針對各個成分的體外測定的肝毒性機制參數，使用DILIsym軟件預測了各成分導致的肝損傷程度。案例三：基于PBPK模型評價代謝酶/轉運體在阿扎那韋誘導的高膽紅素血癥中的抑制作用，該案例同樣是首先建立了阿扎那韋的PBPK模型，并將體外毒性機制參數整合到DILIsym軟件，模擬了UGT1A1正常代謝和慢代謝人群的DILI。

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